Até ao final dos anos 60, os afro-americanos que precisassem viajar ao Sul dos Estados Unidos poderiam acabar espancados ou mortos, tamanho o preconceito da região com as então chamadas pessoas "de cor". Os que se arriscavam, podiam se tornar vítimas de linchamento ou desaparecer sem rastros.

Para ajudá-los, o carteiro dos serviços postais Victor Hugo Green criou o chamado Green Book(Livro Verde), que trazia uma lista de restaurantes e hotéis que aceitavam afro-americanos. Era uma divisão bem rígida: se um negro entrasse em um estabelecimento para brancos, ele seria no mínimo humilhado.

É com um Green Book na mão que Tony Lip (Viggo Mortensen) aceita um trabalho irreverente: levar o Dr. Don Shirley (Mahershala Ali), um pianista negro mundialmente famoso, em uma turnê de Manhattan ao Sul dos Estados Unidos - usando o velho livro para guiá-los aos poucos estabelecimentos da região que eram seguros para os afro-americanos. Confrontados com o racismo, o perigo — bem como a humanidade e o humor inesperados — eles são forçados a deixar de lado as diferenças para sobreviver e prosperar na jornada de sua vida.